ÖSSZEFOGLALÁS
Hazánkban a forgalomban lévő vérnyomáscsökkentő gyógyszerek nagy száma, a terápiára vonatkozó, állandóan frissülő ajánlások ismeretében érdemesnek látszott megvizsgálni az OEP által megadott gyógyszerforgalmi adatokat. A 2007 és 2014 közti OEP-adatok vizsgálatakor a centrálisan ható és a direkt értágító hatású vérnyomáscsökkentő szerek forgalmát elemeztük.
Minden évben az összehasonlítás miatt a decemberi hónapokat elemeztük, a hónap forgalma érdemben nem különbözik a többi hónap gyógyszerforgalmától,átlagosan 5-6 millió doboz fogy a cardiovascularis rendszerre ható készítmények közül. Az elmúlt hét év során hullámzóan, de összességében csaknem 19%-kal nőtt a centrálisan ható gyógyszercsoport forgalma. A guanfacin felírása csaknem harmadára, a moxonidinrendelés 37%-kal csökkent, míg a rilmenidin forgalma több mint kétszeresére nőtt ugyanezen időben. A centrális hatású rilmenidin jelentős térnyerése egyértelművé vált a hazai piacon. A minimális mellékhatás, a kedvezô alkalmazási profil, a számos nemzetközi és hazai vizsgálat kiváló kiegészítő 2–3.szerként való alkalmazását teszi lehetővé. A vasodilatatorok alkalmazása összességében kisfokban (15%) növekedett, ami a doxazosin 53%-os növekedésének köszönhető.
Figyelembe véve a hazai gyógyszerfelírási szokásokat, azok igen jól követik a nemzetközi és a hazai ajánlásokban megfogalmazottakat. Az egyes csoportokban megfigyelhető különbségek elsősorban a frissebb vizsgálatok kedvező eredményeit követik.

A Magyar Hypertonia Társaság Regisztere alapján a népbetegségnek számító hypertonia hazánkban több mint 3 millió embert érint, cukorbetegség 800 ezer, a vesebetegség 600 ezer betegben mutatható ki. A nemzetközi nagy prospektív, randomizált vizsgálatok (megatrial) eredményeinek ismeretében az Európai, a Nemzetközi és a Magyar Hypertonia Társaság ajánlása 4-5 évenként frissül. A forgalomban lévő gyógyszerek nagy száma, a terápiára vonatkozó, állandóan frissülő ajánlások ismeretében, és a vérnyomás célértéket elérők igen kis aránya tükrében érdemes megvizsgálni az OEP által megadott gyógyszerforgalmi adatokat. Különösen fontos azok megismerése és elemzése a hazai orvosi gyakorlat számára. Noha Magyarországon több mint 850 antihipertenzív szer van forgalomban, mindössze 30% körüli a célértéket (140/90Hgmm) elérők aránya.
A cardiovascularis betegségek kezelésére használt gyógyszerek tárháza folyamatosan változik. Ezek okai között megtaláljuk a kémiai molekulák fejlesztését, illetve a klinikai vizsgálatok következményeként bekövetkező változásokat. Az elmúlt időszakban az OEP-adatok feldolgozásával követtük a rendelt gyógyszerek változását (1–6).
A nemzetközi és a hazai ajánlás a vérnyomáscsökkentő szerek közül nem emel ki egyetlen szert sem az egyes antihipertenzív gyógyszercsoportok között. A célszervkárosodásra, a cardiovascularis morbiditásra, mortalitásra gyakorolt hatás tekintetében a betegek bizonyos alcsoportjaiban az egyes gyógyszercsoportok hatékonysága között azonban vannak jól meghatározható eltérések (7–11).
A 2007 és 2014 közti OEP-adatok folyamatos elemzése igen sok izgalmas kérdésre ad választ és persze újabb kérdéseket is felvet. Jelenlegi vizsgálatunk során a centrálisan ható és a direkt értágító hatású vérnyomáscsökkentő szerek forgalmát elemeztük.

Centrális α₂-adrenoreceptoragonisták (guanfacin, metildopa)
A centrális támadáspontú szerek a nyúlt velőben (locus ca ruleus, nucleus tractus solitarii) található α2-adrenoreceptorok serkentésével fejtik ki hatásukat. Centrális támadásponttal csökkentik a szimpatikus idegrendszeri aktivitást, a perifériás ellenállást, következményesen a vérnyomást. A szív elő- és utóterhelését a perifériás artériás és vénás rendszer egyidejű tágításával csökkentik. A vázizmokban kialakuló vasodilatatióval magyarázható az inzulinérzékenységet fokozó, a glükóztoleranciát mérséklő hatásuk (12).
A guanfacin adrenergagonista guanidinszármazék, alkalmazása 1977-ben került be az antihipertenzív terápiás palettába (13), majd 1978-ban a Sandoz-, majd a Novartiskészítmény elterjedt egész Európában. A hypertonia minden formájában adható, elsősorban diuretikummal kombinálva. Hypertonia esetén, migrénprofilaxisban, alkoholistákban kedvező lehet, azonban számos mellékhatása (szájszárazság, bőrjelenségek, alopecia, erekciós diszfunkció) és ellenjavallata [II. és III. fokú atrioventricularis (AV) blokk, valamint gyógyszer-interakciói] miatt kevéssé ajánlott szer (14).
Az α-metildopa 1977 óta ismert és évtizedekig rendkívül hatékony, népszerű szer volt. Mellékhatásai miatt az új szerek megjelenésekor visszaszorult a használata. Magyarországon is csak terhességi hypertoniában ajánlott első választásként, mert használata során sem az újszülöttekben, sem a terhesség során nem írtak le mellékhatást. β-blokkolókon kívül bármely egyéb antihipertenzív szerrel együtt adható. Metabolikusan neutrális, azonban depressziót, májkárosodást, vérképzőszervi eltéréseket okozó mellékhatások miatt használata visszaszorult. A haemolyticus anaemiát okozó mellékhatás kizárása a kezelés 6–12. hetében javasolt. Néha szorongás, depresszió, rémálmok, sárgaság, izomfájdalom jelentkezhet (14).

Imidazolin I₁-receptor-agonisták (moxonidin, rilmenidin)
A nyúltagyban elhelyezkedő imidazolinreceptorok azonosítása Bousquet nevéhez kötődik, aki a receptorok stimulálása révén szimpatikus aktivitáscsökkenést észlelt (15). Az imidazolin I₁-receptor-agonisták elsődleges hatásuk révén a nyúltvelői presszor központra hatnak, csökkentik a centrális és perifériás szimpatikus aktivitást. Másodlagosan a renin-angiotenzin-aldoszteron aktivitást is mérséklik, a vesére hatva natriureticus, diureticus hatásúak. A szimpatikus aktivitás csökkentésével a perifériás rezisztencia csökken, amit a vesében a fokozott véráramlás (RBF) és a csökkent filtrációs frakció (FF) jelez. 2-es típusú diabetesre jellemző hyperinsulinaemia esetén alkalmazva inzulinrezisztencia-csökkenést eredményeznek. A fokozott szimpatikus idegrendszeri aktivitás szoros összefüggésben áll a ritmuszavarok, hirtelen halál, túlsúly és az alvási apnoe élettartamot rövidítő hatásával. Másodlagosan metabolikus betegségek jelentkeznek és természetesen hypertonia észlelhető (16). Az inzulinrezisztenciát, a koleszterinszintet csökkentik, ezért különösen 2-es típusú diabetesben, túlsúlyos állapotban, de minden fokozott szimpatikus aktivitással jellemzett állapotban ajánlott alkalmazásuk kombinációs kezelésben. Az imidazolin I1-receptoragonisták alkalmazása ellenjavallt sick sinus szindróma, II–III. fokú AV blokk, sinoauricularis blokk, malignus arryth mia, súlyos szívelégtelenség, instabil coronariabetegség, súlyos veseelégtelenség (GFR <30 ml/min), terhesség és szoptatás esetén.
A moxonidin hosszú távú kezelés során a sima- és szívizomsejt- proliferációt egyaránt csökkenti. Alkalmazása során a noradrenalin-, adrenalin-plazmaszintet, a plazmarenin- aktivitást és a pitvari natriureticus peptidszintet egyaránt szignifikánsan csökkentette hypertoniás betegekben (17). A leggyakoribb mellékhatása a kisfokú szájszárazság, a néha jelentkező aluszékonyság és a fáradtság érzés (18). A vércukorszintet különösen 2-es típusú diabetesben befolyásolja kedvezően az inzulinrezisztencia csökkentésével (19). Mind férfiakban, mind nőkben, az életkortól és testsúlytól függetlenül átlagosan 20–30 Hgmm-es szisztolés és 10–20 Hgmm-es diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményez. Az inzulinrezisztens elhízott hypertoniás betegekben az inzulinérzékenység szignifikánsan növekedett (21%-kal) a placebóhoz képest (20). Az a tény, hogy a moxonidin neutrális, illetve jótékony hatású a lipid- és szénhidrátanyagcserére, hogy javítja az inzulin-közvetített glükózfelhasználást túlsúlyos egyénekben arra utal, hogy a moxonidin logikus választás túlsúlyos hypertonia esetén, ahol glükózintolerancia vagy dyslipidaemia is kimutatható (21–26).
A rilmenidin per os alkalmazva étkezéstől függetlenül gyorsan és jól felszívódik, maximális plazmakoncentrációját 1,5–2 óra múlva éri el. Biohasznosulása csaknem 100%-os. Idősebb korban (70 év felett) a felezési idő meghosszabbodásával kell számolni (körülbelül 12 óra); májelégtelenségben is mintegy 11 órára növekszik a felezési idő. Dózisfüggő módon, testhelyzettől függetlenül, hatékonyan csökkenti mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást, orthostaticus hatással nem kell számolni, és nem befolyásolja a szívfrekvencia terhelésfüggő változását sem. Antihipertenzív hatása kétlépcsős; a szimpatikus aktivitás mérséklésével azonnali tenziócsökkenés következik be, míg a Na-ürítés fokozásából adódó volumenexpanzió-csökkenés 3-4 hét múlva további redukciót eredményez. Hatásmaximumát 3-4 órával a bevétel után éri el, és hatástartama meghaladja a 24 órát (27). A rilmenidinnel végzett összehasonlító, antihipertenzív hatékonyságot elemző vizsgálatok igazolták, hogy vérnyomáscsökkentő hatása hasonló, mint a hydrochlorothiazidé, vagy az atenololé (28, 29). 2-es típusú diabeteses betegekben a rilmenidin hasonló vérnyomáscsökkenést eredményezett, mint a captopril (–19/–14 Hgmm vs. –19/–13 Hgmm) a hat hónapig tartó vizsgálatban, és a microalbuminuriát csökkentő hatás sem különbözött szignifikánsan. A rilmenidinnel kezelt betegekben átlagosan 160-ról 56 mg-ra, míg a captoprilcsoportban 144-ről 54 mg-ra csökkent a 24 órás microalbumin-ürítés mennyisége (30). A rilmenidin nem kumulálódik, ezért veseelégtelenséggel szövődött hypertoniában is adható. Beszűkült vesefunkciójú betegekben sem változott a rilmenidin plazmaszintje, ezért 30 ml/perc feletti GFR esetén az ajánlott 1, illetve 2 mg rilmenidint biztonsággal lehet alkalmazni (31). Metabolikus szindróma esetén alkalmazott rilmenidin a randomizált, kettős vak, amlodipinnel történő összehasonlító vizsgálatban (n=47) négy hónapos kezelés során mind a glükóz, mind az inzulin koncentrációja szignifikánsan (p<0,05) kevesebb volt, mint az amlodipinnel kezelt betegekben (32).
Magyarországon prospektív, egy évig tartó vizsgálatban 2-es típusú diabetesben szenvedő enyhe-középsúlyos hypertoniás betegeket (n=169) rilmenidinnel kezeltek. A vizsgálatot befejező 150 beteg vérnyomás- és szívfrekvencia- értéke a 6. héttől szignifikánsan csökkent. A normális vérnyomást a kezeltek több mint 80%-a elérte, a compliance közel 100%-os volt. A vizsgálat során a testsúly és az éhomi vércukorérték nem változott (33, 34). Enyhe-középsúlyos hypertoniás 2-es típusú cukorbetegek körében(n=1024) végzett nyílt önkontrollos, adatgyűjtésen alapuló hazai vizsgálatban  értékelték a rilmenidin hatását a vérnyomásra, szívfrekvenciára, testsúlyra, BMI-re, az éhomi vércukorszint és a HbA1c-szint változására. A hat hónapos követés során jelentős vérnyomáscsökkenés (28/14 Hgmm) volt megfigyelhető. Szignifikánsan csökkent a szívfrekvencia, a betegek testsúlya (átlagosan 2 kgmal), a BMI, az éhgyomri vércukor (16%), valamint a HbA1c-szint és a kezelést a betegek jól tolerálták. A vizsgálatból nyert adatok megerősítik a korábbi vizsgálatok eredményeit, miszerint a rilmenidin jól tolerálható, hatékonyan csökkenti a vérnyomást, és kedvezően befolyásolja a cukoranyagcserét nem inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő hypertoniás betegekben. Időskori hypertonia esetén harmadikként választandó szerek közül szóba jönnek az imidazolin I1-receptor-agonisták, a szereket különösen diabetes esetén vagy a szimpatikus tónus fokozódásának ellensúlyozására érdemes adni, ha egyéb körülmények miatt (például szívelégtelenség) nem kontraindikáltak (35). Az elmúlt évek vizsgálatai kiemelik a rilmenidin életminőséget javító hatását (36). A legfrissebb magyar hypertoniaajánlás (MHT-2015) az imidazolin I1-receptor-agonisták alkalmazását megfelelő terápiás választásként javasolja: fokozott szimpatikus tónus esetén, továbbá az inzulinrezisztencia csökkentésére, valamint  célszervkárosodás (balkamra-hypertrophia) esetén, elsősorban kombinációkban (37).

Irodalom:

1. Barna I, Gyurcsányi A. A legújabb tudományos bizonyítékok követése a RAS-gátló szerek mindennapi gyakorlatában a 2007 és 2012 közti Országos Egészségpénztár adatok tükrében. Hypertonia és Nephrologia 2013;17(5-6):185-93.
2. Barna I, Gyurcsányi A. Az angiotenzin receptor-blokkolók alkalmazása a hazai gyakorlatban. Háziorvosi Továbbképzô Szemle 2014;19(1):19-24.
3. Barna I, Gyurcsányi A. A magasvérnyomás-betegség kezelésében alkalmazott diuretikus hatású készítmények gyógyszerfelírási gyakorlatának változása 2007 és 2013 között az OEP-adatok tükrében Hypertonia és Nephrologia 2014;18(1-2):156-8.
4. Barna I, Gyurcsányi A. Az ACE-gátlók és ARB-k forgalmának alakulás a 2007–2013 idôszakban a szakmai és piaci események tükrében. Cardiologia Hungarica 2014;44:82-7.
5. Barna I, Gyurcsányi A. A kalciumcsatorna-blokkolók fix dózisú kombinációban történô alkalmazása növekedésének jelentôsége a hazai orvosi gyakorlatban a 2007–2013 közti idôszakban. Hypertonia és Nephrologia 2015;19(1):11-7.
6. Barna I, Gyurcsányi A. A -blokkolók alkalmazása Magyarországon 2007–2014 között az OEP adatai alapján. Hypertonia és Nephrologia 2015;19(3):119-23.
7. Kiss I (ed.). A hypertonia betegség felnôttkori és gyermekkori kezelésének szakmai és szervezési irányelvei. Hypertonia és Nephrologia 2009;13(S2):81-168.
8. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281-357; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs092 2012;33:1635-701.
9. 2013-as ESH és ESC irányelvek az artériás magas vérnyomás kezelésére. Hypertonia és Nephrologia 2013;17(Suppl. 1):1-72.
10. Webera MA, Schiffrin EL, White WB, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Hypertension in the Community A Statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. Journal of Hypertension 2014;32:3-15.
11. Oparil S, Schmieder RE. New Approaches in the treatment of hypertension, Circulation Res 2015;116:1074-1095. doi: 10.1161/CIRCRESAHA. 116.303603.
12. Lithell HO. Hyperinsulinaemia, insulin resistance and the treatment of hypertension. J. Hypertens 1996;9:S150-4.
13. Dubach UC, et al. Guanidin. Arzneim-Forsch 1977;27:674.
14. Barna I. Egyéb vérnyomáscsökkentôk. In: Borvendég J, Polák Gy, Váradi A. Hatóanyagok, készítmények, terápia. Budapest: Melinda Kiadó és Reklámügynökség; 2004. p. 133-40.
15. Bousquet P, Feldman J, Schwartz J. Central cardiovascular effects of alphaadrenergic drugs: differences between catecholamin and imidazolines. J Pharmacol Exp Ther 1984;230:232-6.
16. Grassi G, Mark A, Esler M. The sympathetic nervous system alterations in human hypertension. Circ Res 2015;116:976-90. doi: 10.1161/CIRCRESAHA., 116.303604.
17. Mitrovic V, Patyna WD, Hüting J, et al. Hemodinamic and neurohumoral effects of moxonidine in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1991;5:967-72.
18. Weimann HJ, Rudolph M. Clinical pharmacokinetics of moxonidine. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:S37-41.
19. Kaan EC, Bruckner R, Frohly P, et al. Effects of moxonidine on glucose metabolism: an integrated approach toward pathophysiological mechanism in cardiovascular disorders. Cardiovasc. Risk Factors 1995;5(S1):19-27.
20. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulinresistant hypertensives. J.of Hypertension 1999;17(suppl 3):S29-35.
21. Krentz AJ, Evans AJ. Selective imidazoline receptor agonists for metabolic syndrome. Lancet 1998;351:152-3.
22. Barna I. A moxonidin antihypertensív hatása alkohol-fogyasztó essentialis hypertoniás betegek vizsgálata alapján. Hypertonia és Nephrologia 1997;1:162.
23. Barna I. A moxonidin vérnyomáscsökkentô hatása és befolyása az életminôségre, Hypertonia és Nephrologia 1998;2:19-23.
24. Barna I. A moxonidin-kezelés hatása a fehérköpeny jelenségre a plazma noradrenalin tartalmára essentialis hypertoniában. Hypertonia és Nephrologia 2000;4(3):156-62.
25. Barna I. White coat effect and plasma noradrenalin levels after moxonidin treatment J.Hypertension 2000;18(Suppl 2):26.
26. Barna I. Imidazolreceptor-agonisták alkalmazása a magasvérnyomás betegség esetén, Háziorvos Továbbképzô Szemle 2005;10:232-6.
27. Genissel P, Bromet N, Fourtillan B, et al. Pharmacokinetics of rilmenidine in healthy subjects. Am J Cardiol 1988;61:47-53.
28. Peleman W, Corocoran C, van Dersel A, et al. Efficacy and safety of rilmenidine in elderly patients – comparison with hydrochlorothiazid. Am J Cardiol 1994;74:51-7.
29. Dallochio M, Gosse P, Fillastre JP, et al. Rilmenidine, a new antihypertensive agent, in the first line treatment of essential hypertension. A multicentre double-blind study versus atenolol. Arch Mal Coer 1991;84:42.
30. Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy F, et al. Efficacy of rilmenidine versus captopril on microalbuminuria, a pilot study in hypertensive patients type 2 diabetics. J Cardiovasc Risk 2000;7:57 61.
31. Lins RL, Daelmans R, Dratwa M, et al. Acceptability of rilmenidine and long term surveillance of plasma concentrations in patients with renal insufficiency. Am J Med 1989;87:S41-5.
32. deLuca N, Izzo R, Fontana D, et al. Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine. J Hypertens 2000;18:1515-22.
33. Jermendy Gy és a Tenaxum diabetesben munkacsoport. A rilmenidin (Tenaxum®) hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata enyhe és középsúlyos hypertoniával szövôdött, 2-es típusú diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 2000;8:241-8.
34. Jermendy Gy (szerk). Hypertonia diabetológus-szemmel. Budapest: Melánia Kiadó; 2007.
35. deChatel R. Az idôskori hypertonia kezelése. Hypertonia és Nephrologia 2008;12(6):193-6.
36. Klocek M, Kawecka-Jaszcz K. Quality of life in hypertensive patients. Kawecka- Jaszcz K, et al. (eds.), Health-related quality of life in cardiovascular patients. doi: 10.1007/978-88-470-2769-5_2 © Italia: Springer-Verlag; 2013.
37. Kiss I (ed.). A hypertoniabetegség ellátása. Az MHT szakmai irányelve, 2015. Hypertonia és Nephrologia 2015;19(Suppl 1):1-38.

Forrás: Hypertonia és nephrologia – 2015;19(6)   szerző: BARNA István, GYURCSÁNYI András

Képforrás: caracol.com.co