A perifériás hatású antiadrenerg szerek, α-1-adrenerg-receptor-antagonisták, α-blokkolók (prazosin, doxazosin, urapidil)
Az α-blokkolók a hypertoniához társuló atherogen dyslipidaemia és diabetes esetén kiegészítő, második–harmadik szerek közé tartoznak. Benignus prostatahypertrophia, asthma, perifériás érbetegség esetén különösen javasolt alkalmazásuk. Kombinációban a többi első szerrel együtt adhatók. A szelektív α-blokkolók kedvező metabolikus, járulékos antiatherogen és andrológiai hatásuk miatt ajánlottak a diabeteshez társuló hypertonia kezelésében.
A prazosin gyorsan felszívódik, maximális koncentrációját két órán belül eléri. A lipidszintet kedvezően befolyásolja. Retardizált formában napjában kétszer adandó. A renalis véráramlást nem befolyásolja, ezért veseelégtelenségben is adható. A kezdetben észlelhető „first pass” syncope a csökkent előterhelés következtében alakul ki, különösen diuretikumok adása mellett észlelhető. Vérnyomáscsökkentő hatékonysága kiváló, alkalmazási indikációja nagyon beszűkült.
A doxazosin hatása lassabban alakul ki, azonban hatástartama hosszabb, átlagosan 12 órás plazmafelezési idő jellemzi. A kezdő 1–2 mg-os dózist fokozatosan kell 4–8 mgos terápiás szintig emelni. A TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) vizsgálatban multicentrikus, randomizált, kettős vak kontrollált módon hasonlították össze az öt gyakran adott vérnyomáscsökkentő szer hatékonyságát. Az acebutalol, amlodipin, chlorthalidon, enalapril mel lett 1 mg, majd 2 mg doxazosint adtak per os. A vizsgálati időtartam átlagosan 4,4 év volt, összesen 902 beteget kezeltek. Az öt aktív kezelt csoportban mért vérnyomásérték nem különbözött szignifikánsan. A plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és trigliceridszintjének csökkenése doxazosin adása során volt a legnagyobb mértékű. A doxazosin volt az egyetlen vérnyomáscsökkentő, mely javította az erectilis diszfunkciót (38). A doxazosin kedvező hatását benignus prostatahypertrophiában a HABIT (Hy pertension and BPH Intervention Trial) vizsgálat igazolta. A vizsgálatba bevont 491 beteget nyolc hétig kezelték. A doxazosin okozta javulás független volt a kezdeti tünetek mértékétôl. A vérnyomásérték és a prostata-megnagyobbodás tüneteinek előfordulása mind a 45–65 éveseknél, mind a 65 évnél idősebbeknél csökkent. A kedvező hatást a prostatában és a hólyagnyakban nagyszámban lévő α₁-receptor gátlása okozza. A szimpatikus izgalom következtében kialakuló összehúzódást megszüntetve a vizelési panaszok enyhülnek (39). Az ALLHAT tanulmányban a doxazosinnal kezelt csoportban a diuretikumhoz képest nagyobb volt a pangásos szívelégtelenség relatív rizikója. A doxazosin a szisztolés vérnyomást kevésbé csökkentette, mint a diasztolés vérnyomást, ekkor szorult háttérbe az alkalmazása. A chlorthalidon és a doxazosin összmortalitást és coronariamortalitást csökkentő hatása nem különbözött (40). A doxazosin GITS (gastrointestinal therapeutic sys tem) formában történő előállítása a hatóanyag farmakokinetikai, farmakodinamikai tulajdonságait nagyfokban javította. A hoszszabb hatástartam révén a szer 24 órás vérnyomáscsökkentô hatása figyelhetô meg. A napi 4 mg a betegek többségében hatékony fenntartó adagként is bevált (14).
Az urapidil nemcsak α₁-receptor-gátló, hanem a preszinaptikus α2-receptorokat is serkenti, és centrálisan az 5HT_1A-receptorokat is blokkolja. Az urapidil esetében az α1-adrenoceptort blokkoló sajátosság mellett a központi idegrendszeri 5HT_1A-receptorok blokádja is hozzájárul a vérnyomáscsökkentő effektushoz. Retardizált per os formája naponta 2-szer adandó antihipertenzív szer. Intravénásan adva hypertoniás sürgősségi állapotok kezelésére ajánl ható. Leggyakoribb mellékhatásuk a dózisfüggő orthostaticus hypotonia, néha fejfájás, hányinger, ritmus – zavarok, palpitáció is megjelenhet. Pangásos szívelégtelenség esetén, terhességben alkalmazásuk nem javasolt (41). Injekciós (10–50 mg) formában sürgősségi állapotban lassan, állandó vérnyomás-ellenőrzés mellett adandó. Csepp infúzió vagy infúziós pumpa perfúzorral való alkalmazáskor kezdetben 2 mg/perc, fenntartó 9 mg/óra dózisban.

Direkt vasodilatatorok (hydralazin)
A vasodilatatorok az érfali simaizom relaxációja révén az arteriolák dilatációját okozzák, ezzel csökkentik a teljes perifériás ellenállást, és ezáltal az artériás vérnyomást, a szív utóterhelését, ezzel párhuzamosan a vénák dilatációjával a centrális vénás nyomást és a szív előterhelését csökkentik. A különböző típusú vasodilatatorok legfőbb alkalmazási területe ennek megfelelően az antihipertenzív terápia, valamint az angina pectoris, illetve a szívelégtelenség kezelése. A direkt hatású vasodilatatorok használata napjainkra visszaszorult a terápiarezisztens hypertonia kezelésére (42). A direkt vasodilatatorok háttérbe szorulásának egyik fő oka a szimpatikus tónusfokozódás következtében fellépő tachycardia és inotropianövekedés, ami fokozza a szívizom oxigénigényét. Ez utóbbi főleg ischaemiás szívbetegekben okozhat súlyos tüneteket. A baroreflex-mediált vasoconstrictio gátlása orthostaticus hypotoniát, illetve kollapszust okozhat. Szekunder hyper-aldosteronismust okozó mellékhatásuk következménye a renalis nátrium- és vízretenció.
A direkt értágító hydralazin fokozza a noradrenalin-felszabadulást a szimpatikus idegvégződésekből és közvetlenül növeli a szívizom kontraktilitását is. Jellemző módon nagyobb fokban csökkenti a diasztolés, mint aszisztolés vérnyomást az arteriolák simaizomzatának ellazulása révén. Alkalmazása során kompenzatórikusan a szimpatikus idegrendszer aktiválódik, fokozott noradrenalin-, renin-, angiotenzin-, aldoszteronaktiváció jelentkezik következményes nátrium- és vízvisszatartással. Az agyi, a coronaria- és a vesekeringést fokozzák. β-blokkolóval, tiaziddal együtt adva súlyos hypertonia kezelésére is alkalmas lehet. Terhességi hypertoniában is adható. Ischaemiás szívbetegségben, szívelégtelenségben, pulmonalis hypertonia esetén ellenjavallt (14). A hydralazin a nagy dózist szedőkben ritkán polyneuropathiát, súlyos májkárosodást okozhat, mely megjelenésében az akut vírushepatitisre emlékeztet. Kialakulhat a gyógyszerindukált lupusszindróma, amely antinukleáris antitestpozitivitás, myalgia, arthralgia, láz, és ritkábban kiütések, lymphadenopathia, pericarditis, pleuritis, mellkasi fájdalom, asthenia és hepatosplenomegalia tünetegyüttes képében jelentkezik.
A minoxidil antihipertenzív hatása arányos a kezdeti vérnyomással, normotenzív önkéntesekben a vérnyomást csak minimálisan csökkentette. Jelentős mellékhatásai miatt a minoxidil alkalmazása csak akkor indokolt, ha a hypertonia más terápiára nem reagál (43). A minoxidil különleges mellékhatása a hypertrichosis, mely 1–3 hónappal a kezelés megkezdése után az arcon és a törzsön lép fel, a végtagokra is ráterjedhet, és a gyógyszerszedés felfüggesztése után ugyanennyi idővel szűnik meg. Phaeochromocytoma, illetve pulmonalis hypertonia esetén ellenjavallt. Magyarországon jelenleg nincs forgalomban.

Magyarországon a társadalombiztosító (TB) által támogatott körben rendelhetô centrálisan ható kezelés változása 2007–2014 között
Felhasználva az Országos Egészségpénztár (OEP) adatbázisát, elemeztük a hazai, 2007 és 2014 közt alkalmazott centrálisan ható készítmények forgalmának változását.
Minden évben az összehasonlítás miatt a decemberi hó – napokat elemeztük, a hónap forgalma érdemben nem különbözik a többi hónap gyógyszerforgalmától. Az elmúlt hét év alatt hullámzóan, de összességében csaknem 19%-kal nôtt az elszámolt dobozok száma.
A guanfacin felírása, szedése jelentôs mértékben, csaknem harmadára csökkent. A moxonidinrendelés 37%-kal csökkent, míg a rilmenidin forgalma több mint kétszeresére nôtt ugyanebben az idôben.
A vasodilatatorok alkalmazása összességében kisfokban (15%) növekedett, ami a doxazosin növekedésének köszönhető. A prazosin forgalma 31%-kal csökkent, de így is közel 50 ezer doboz a 2014. december havi felhasználás. A doxazosin 53%-kal növekedett, az urapidil, ha kismértékben is, de növekedett (1. táblázat).
2007-ben a moxonidintartalmú készítményekből több mint 40 ezer doboz fogyott, ami 2014-ben 25 ezerre csökkent. A Cynt több mint a felére csökkent, a Physiotens kikerült a forgalomból, így nem csodálkozhatunk a csökkenésen. A generikumok forgalma egyértelműen növekedett, bár egészében kicsi a forgalmuk (2. táblázat).
A centrális hatású rilmenidin jelentôs térnyerése egyértelművé vált a hazai piacon. A Tenaxum 2007. decemberi 55 ezer doboza 2014 decemberére 82 ezer fölé emelkedett (48%-os emelkedés) (3. táblázat).

1. táblázat. Centrálisan ható készítmények december havi gyógyszerfogyása (doboz/hó, illetve százalékos arány)

2. táblázat. A moxonidintartalmú készítmények forgalomváltozása

3. táblázat. A rilmenidin felhasználása, összehasonlítás

Megbeszélés
A centrálisan ható szerek és vasodilatatorok vérnyomáscsökkentő hatása kiváló, a morbiditást csökkentik, mortalitáscsökkentő hatásukra ez ideig nem történt vizsgálat, így ez nem bizonyított. Az 1990 után megjelenő új szerek jelentősen háttérbe szorították alkalmazásukat (1. ábra). Hatékonyságuk nem kétséges, azonban a számos mellékhatás mind rövid, mind hosszú távon jelentősen mérsékelte alkalmazásukat. Az egyes szerek alkalmazása a cardiovascularis mortalitást csökkentő bázisszerek (RAAS-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók, diuretikumok, β-blok ko – lók) kiegészítéseként egyértelműen ajánlható.
A csoport fő „nyertese” az imidazolin I1-receptor-agonisták (hazánkban a rilmenidin), amit az elvégzett vizsgálatok, tanulmányok alátámasztanak (2. ábra). A minimális mellékhatás, a kedvező alkalmazási profil, a számos nemzetközi és hazai vizsgálat kiváló kiegészítő 2–3. szerként való alkalmazását teszi lehetővé.
Figyelembe véve a hazai gyógyszerfelírási szokásokat, azok igen jól követik a nemzetközi és a hazai ajánlásokban megfogalmazottakat. Az egyes csoportokban megfigyelhető különbségek elsősorban a frissebb vizsgálatok kedvező eredményeit követik.

1. ábra. A cardiovascularis rendszerre ható szerek forgalma 2014-ben az OEP adatai alapján

2. ábra. A központi hatású gyógyszerek forgalmának változása

Irodalom:
  14.    Barna I. Egyéb vérnyomáscsökkentôk. In: Borvendég J, Polák Gy, Váradi A. Hatóanyagok, készítmények, terápia. Budapest: Melinda Kiadó és    Reklámügynökség; 2004. p. 133-40.

38. Neaton JD, Grimm RH, Prineas RJ, et al for the treatment of mild hypertension study research group. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS. Final results. JAMA 1993;270:713-24.
39. Guthrie RM, Siegel RL for the HABIT Multicenter Study Group. A multicenter, community-based study of doxazosin in the treatment of concomitant hypertension and symptomatic benign prostatic hyperplasia. Clin Ther 1999;21:1732-48.
40. The ALLHAT Officiers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs. chlortalidon. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2000;283:1967-75.
41. Alföldi S. Az α1-blokkolók helye a hypertonia kezelésében. In: A hypertonia kézikönyve (szerk: Farsang Cs). Budapest: Medintel; 2002. p. 639-43.
42. Barna I. Direkt értágító hatású centrális támadáspontú anthypertensiv szerek helye a magasvérnyomás kezelésében. Medicus Anonymus – Tensio 1999;6(Suppl 10):33-4.
43. Wehling M. Arterial hypertension. In: Wehling M (ed.). Drug therapy for the elderly. doi: 10.1007/978-3-7091-0912-0_6,# Wien: Springer-Verlag; 2013.

Forrás: Hypertonia és nephrologia – 2015;19(6)   szerző: BARNA István, GYURCSÁNYI András